Duchenne musküler distrofisinde yeni tedavi olanakları

Sevgili çocuklarımız ve ailelerimiz,

Sizleri Duchenne musküler distrofi (DMD) hastalığı ile ilgili olarak son gelişmeler konusunda bilgilendirmek istiyorum. ABD’nin California eyaletinin Monterey kasabasına bağlı Asilomar beldesinde 1-5 Ekim tarihleri arasında World Muscle Society’nin (WMS) yıllık uluslararası kongresi yapıldı. Otuzsekiz ülkeden 560 bilim insanının 400’den fazla sunum ile katıldığı bu toplantı kas hastalıkları konusunda yılın en büyük sempozyumu olarak bilinmektedir. Aşağıda sunacağım raporu bu kongrede tartışılanların ve diğer genel bilgilerin bir sentezi olarak kabul ediniz. Sizleri bir önceki bilgilendirmem Nisan 2013’te idi.

1. Ekson atlama tedavileri (exon skipping): Bildiğiniz gibi 2009 yılından bu yana klinik deneyler yapılagelmektedir. Hastaların moleküler (biyokimyasal) yapılarına göre en az 10 ayrı grup söz konusudur ve dolayısı ile eğer bu kavram gerçek olursa ilaçlar birbirinden farklı olacaktır. Ekson atlama tedavisinin tüm DMD’li çocuklar ele alındığı takdirde %70’I için olabileceği varsayılmaktadır. Tek başına ekson 51 tedavisi DMD’li çocukların sadece %15’I için geçerlidir, bu durum hastanın gen haritasının incelenmesi ile belirlenebilir. Eğer gen içinde delesyon yoksa ekson atlama tedavisi gelecekte bir tedavi yöntemine dönüşse bile hasta yarar görmez, zira biyokimyası uyuşmamaktadır. Delesyon taramak için en iyi yöntem MLPA’dır. Lütfen bu testin yapılmasını isteyiniz. Halen birçok merkezde sunulan PCR artık güncel olma özelliğini yitirmiştir. Vurgulamamda yarar vardır ki ekson atlama ile hastalığın tümü ile ortadan kalkmasını beklemiyoruz, ancak umudumuz klinik gidişi ağır seyredecek bir çocuğun hafif olan Becker tipine dönüşebilmesidir (bu tedavi şekli uygulama bulduğu takdirde). Ülkemizdeki ilk araştırma Mart 2011 de diğer bazı ülkelerle (İngiltere, Fransa, Almanya, İspanya, Hollanda, Belçika, İsrail ve Avustralya) aynı anda başlamıştır. Daha sonra tüm vakalar DMD 114349 kod no lu faz III çalışmasına kaydırılmıştır. Bu projede yer alan ülkeler Arjantin, Belçika, Brezilya, Kanada, Şili, Çek Cumhuriyeti, Danimarka, Fransa, Almanya, Macaristan, İtalya, Japonya, Kore, Hollanda, Norveç, Polonya, Rusya, Sırbistan, İspanya, Taiwan ve Türkiye (Ankara-Hacettepe) dir.

Halihazırda dünyada yaklaşık 300 çocuk (Avrupa ve ABD dahil) ekson 51 atlama tedavisi görmektedir. İlacın belirlen isimi Drisapersen’dir. Buraya kadar gelişen projeler için araştırıcı kuruluşlar, yani üniversiteler ve büyük ilaç şirketleri tarafından yapılan masraf yüz milyonlarca dolardır.

Son bir gelişme olarak tüm bu projelerin ana sponsor olan Glaxo-Smith-Kline firması 20 Eylül 2013’te bir basın duyurusu ile bu aşamada tüm ülkelerde ekson atlama tedavilerini durdurduğunu açıklamıştır. Bunun nedeni yeryüzünde 186 çocuk (burada 5 Türk çocuğu da vardır) üzerinde DMD 114044 kod no lu faz II çalışmasında yeterli sonuç alınamadığı düşüncesidir. Şu anda şimdiye kadar elde edilen tüm veriler yeniden gözden geçirimektedir, zira bazı hastalar beklenenin üzerinde olumlu yanıt vermiş ancak diğerlerinde benzer iyileşme saptanamıştır. Tüm verilerin incelenmesi ve istatistiksel karşılaştırmalar yapılagelmektedir. Bu yılın sonuna doğru bir sonuca ulaşılabilir. Ekson atlama tedavilerinin geleceği alınacak bu kararla yakın ilişkili olacaktır.

ABD’de bağımsız bir ekson 51 atlama projesi süregelmektedir (Eteplirsen), ancak burada sadece 12 Amerikalı çocuk vardır. Sayının sınırlı olması araştırmanın gücü hakkında farklı yorumlar yapılmasına neden olmaktadır. Tedavi protokolu benzerdir.

Gelişmekte olan diğer ekson atlama tedavilerini de özetlemek istiyorum. Ekson 44 için PRO044-CLIN-01 kod nolu bir faz II araştırması Hollanda, Belçika, İsveç ve İtalya’da yürütüldü. Sonuçlar incelenme evresindedir. Araştırma ve tedavi için sırada bulunan diğer eksonlar 45, 50, 52, 53 ve 55 olup bunların klinik uygulama durumları bir önceki çalışmaların akibeti ile bağıntılı olabilir.

2. PTC-124 (Ataluren): DMD’li çocukların %15 kadarı bu tedavi şekli için uygundur. Bunu saptamak amacı ile DMD geninin tüm dizi analizi (sekans) gerekir. Ancak bu oldukça pahalı ve uzun süren bir tetkiktir. Bu grup için elimizdeki molekül PTC-124 (Ataluren) isimli ağızdan toz şeklinde verilen ilaçtır. 2000 li yılların ilk yarısından itibaren bilinen bu molekülün son 4 yıl içinde yapılan geniş bir uluslararası çalışmada etkinliği gösterilememiştir. Ancak farklı dozlarda yeni bir proje içinde değerlendirimesi gündemdedir. Yeryüzünde deneyimli nöromusküler merkezlerde önümüzdeki haftalar/aylarda placebo kontrollu (yani bir grup hasta gerçek molekülü alıyor, diğer grup benzer ama aktif madde içermeyen şeklini-araştırma sonunda herkese gerçek ilaç veriliyor) yeni bir PTC-124 çalışması başlayacaktır. Ankara-Hacettepe de bu çalışmada yer alıyor. Altı dakika içinde en az 150 metre yürüyebilien ve 7 yaşından büyük çocuklara yönelik bu araştırma 48 hafta sürecektir. Hedefimiz yürüme mesafesinin uzaması ve solunum fonksiyonlarının korunmasıdır.

Gerek PTC-124 için ve gerek ekson atlama tedavilerinde düşük dozda steroidlerin kullanımı istenmektedir, zira bu henüz (belki yıllar) ilaçtan vazgeçemiyoruz.

3. Tadalafil: Oldukça yeni sayılan bu kavram kaslara giden kan dolaşımının artması sonucu doku beslenmesinin düzelmesi temeline dayanmaktadır. Hayvan deneylerinde olumlu sonuçlar elde edilmiş olup klinik uygulama için idari izinlere başvurma evresindedir. Bu ilaç yetkililer izin verdiği takdirde ülkemizde de bir araştırma çerçevesi içinde yine placebo ile birlikte denenecektir.

4. Kök hücre: WMS kongresinde kas hastalıklarında kök hücre kullanımı üzerine tek bir bildiri ya da sunum bile yoktu, çünki henüz böyle bir tedavi yoktur. Halihazırda var olduğu söylenen kök hücre uygulaması ile verilen hücreler kas dokusuna bile zor ulaşmaktadır. Bu tür tekliflerden uzak durunuz. Kök hücrenin biyokimyası daha iyi anlaşıldıkça hücre teadvileri gelecek için iyi bir düşünce olabilir, ama günümüzde geçerliliği yoktur. Size kök hücre vermek isteyenlere önceden yeterli boyutta hayvan çalışması yapıp yapmadıklarını sormalısınız.

5. Fizik-Tedavi-Rehab (FTR): Kongremizde bu konuda en az 35 sunum vardı. Hepsi tek mesaj içermekte idi: FTR kas hastaları için vazgeçilmez ve gerçek bir tedavi yöntemidir ve ihmali halinde ağır klinik sonuçlar doğurabilir. Günlük yaşamın önemli bir parçası olarak algılanmalıdır. Burada ailelerimizin yüksek düzeyde bir kararlılık sergilemesi gerekiyor.

Sonuç olarak hastalarımız Ankara’da Hacettepe Sağlık Bİlimleri Fakültesi Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Bölümünde bulunan ulusal kayıt sistemine kayıt yaptırmaya devam etmelidirler. Bir kez kayıt olmak yeterlidir.  İlerleyen aylarda ülkemizde yeni kayıt merkezleri oluşturulabilir. Geleceğe yönelik hasta alımları uluslarası standartlara uygun şekilde bu tabandan olması yine üyesi olduğumuz Treat-NMD prensipleri gereğidir. Ailelerimiz www.kukas.info/tr adresinden bireysel olarak kayıt yaptırabilirler. Ulaşım sorunu varsa bulunduğunuz şehirdeki üniversite ya da eğitim hastanelerinin çocuk nöroloji/genetik/ erişkin nöroloji bölümlerine başvurmalısınız.

Tüm girişimler Sağlık Bakanlığı’nın onayı iledir, zaten aksi düşünülemez. Tıbbi araştırmalarımızın hepsinde aileler için herhangi bir maddi külfet yoktur. Etik ve idari izinlerimiz gereken işlemler doğrultusunda mevcuttur. Hasta çocuklarımızı tedavi çabalarımızda özenle, ince bir duyarlıkla çalışmakta olan ve süregelen projelerde yürütücü olarak aktif rol alan çalışma arkadaşlarıma teşekkür ediyorum. Kas hastalığını yenmek için mücadelemiz hekim ve aile boyutu ile devam edecektir. Şimdiye kadar araştırmalarımıza katılan çocuklarımıza ve onların ebeveynlerine müteşekkirim.

Bir sonraki bilgilendirme raporum gelişmelerin hız ve temposuna göre Nisan ya da Mayıs 2014’te olacaktır.

Saygılarımla,

Prof. Dr. Haluk Topaloğlu

10 Ekim 2013

uskur kediy