Hacettepe Üniversitesi Kas Hastalıkları Ulusal Kayıt Sistemi Logo
Hacettepe Üniversitesi Kas Hastalıkları Ulusal Kayıt Sistemi Logo

Nonsense Mutasyonlu Duchenne Kas Distrofisi Bulunan Hastalarda Faz III Ataluren Çalışması: Sık Sorulan Sorular

Ataluren nedir?

Ataluren (önceki adıyla PTC124®) yeni bir araştırma ilacıdır, bu da bu ilacın herhangi bir ülkede düzenleyici kurumlar tarafından satışı henüz onaylanmamış, ancak potansiyel bir tedavi yolu olarak test edilmekte olduğu anlamına gelir. Ataluren, nonsense mutasyon olarak bilinen belirli bir mutasyon veya genetik koddaki bir değişikliği hedefler. Nonsense mutasyonlar, Duchenne kas distrofisi (Duchenne muscular dystrophy - DMD) durumunda distrofin gibi önemli bir proteinin üretiminin erken dönemde durması sebebiyle genetik kodda oluşan bir bozukluktan ötürü ortaya çıkan hatalardır. DMD vakalarının yaklaşık yüzde 13'ü, erken stop kodonu olarak da bilinen nonsense mutasyon sebebiyle olur. Ataluren'in, hücre mekanizmasının nonsense mutasyonu yenip işlevini yerine getiren protein üreterek bozukluğun altında yatan nedenini tedavi etme potansiyeli vardır. 

Faz III çalışmasının amacı ve şekli nedir?

Faz III çalışmasının ana amaçları, atalurenin nonsense mutasyondaki (nmDMD) güvenliğini ve etkinliğini ortaya koymaktır. Etkinlik, 6 dakikalık yürüme testine göre yürüme mesafesindeki değişikliğe bağlı olarak belirlenecektir. Bunun dışında fiziksel işlev ve yaşam kalitesi de başka şekillerde değerlendirilecektir. Araştırmanın, ABD ve AB'deki idari otoriteler tarafından atalurenin onaylanma sürecini de desteklemek amacıyla gereken bilgileri üretmesi tasarlanmaktadır. 

Faz III çalışma; randomize, çift kör ve plasebo kontrollüdür ─ katılımcılara 48 hafta boyunca rastgele belirlenecek şekilde ya ataluren ya da plasebo (görüntüsü ve tadı atalurenle aynı olan ama aslında ilacı içermeyen bir madde) verilecektir. Hasta, hastanın ailesi, araştırma görevlileri, araştırma alanı personeli ve PTC Therapeutics personeli, grubu seçememekle birlikte istisnai durumlar haricinde çalışma bitene kadar hangi katılımcının hangi tedaviyi aldığını bilmeyecektir.

Faz III çalışmasına kimlerin katılması uygundur?

Dahil edilme ve hariç bırakılma kriterleri www.clinicaltrials.gov adresinde bulunmaktadır ve çalışmayı yürüten doktorlar tarafından ayrıntılı şekilde açıklanacaktır, başlıca hususlar aşağıda verilmiştir. Potansiyel katılımcılar için aşağıdakiler zorunludur:       

  • Distrofin gen değerlendirilmesi (genotipleme) için DNA kan testiyle belirlenmiş nonsense mutasyona sahip olmaları. DMD hastalarının bu testi yaptırmamış ebeveynleri, bu hususu doktorları ya da genetik danışmanları ile görüşebilirler.
  • 7 ila 16 yaş arasında olmaları
  • Çalışma protokolünde aynı yaş ve ağırlıktaki erkek çocuklardan beklenen mesafe olarak 6 dakikalık yürüme testinde yardım almadan en az 150 metreyi yürüyebiliyor olması (Bu husus çalışma tesisinde detaylı olarak açıklanacaktır).
  • Çalışma başlangıcından hemen önceki en az 6 ay boyunca dozajda belirgin bir değişiklik olmaksızın (vücut ağırlığı değişimi haricinde) düzenli kortikosteroid tedavisi (ör. prednison, predisolon ya da deflazakort) görüyor olmaları ya da çalışmaya kayıt olmadan önceki en az 3 ay boyunca tedavi rejimi alıyor olmaları. Aşağıdaki kortikosteroid rejimlerine izin verilir: günlük, gün aşırı, 10 gün var - 10 gün yok ve haftasonu (art arda 2 gün).
  • Semptom karakteristiklerine ve işaretlerine göre (kas güçsüzlüğü, yalpalayarak yürüme, Gower manevrası, kreatin kinaz seviyeleri ve yürümede zorluk gibi) DMD'nin 6 yaş itibarıyla belirgin olduğuna dair kanıtları olması.

Bir hastanın çalışmaya katılmaya uygun olup olmadığını, hasta ve aile ile iletişim halinde olan ve her bir potansiyel katılımcının katılmasındaki potansiyel riskleri ve faydaları en iyi şekilde tartacak olan baş araştırmacıdır.

Çalışmaya kayıt neden hala yürüyebilen katılımcılarla sınırlıdır?

6 dakikalık yürüme testi, diğer bozukluklarda kullanılmakta olan ve ölçüt olma özelliği klinik olarak onaylanmış bir husutur, düzenleyici makamlar tarafından da DMD tedavilerinin değerlendirilmesinde en iyi yol olarak kabul edilmektedir. Yürüme, kolayca gözlenen ve ölçülen başlıca fiziksel işlev özelliğidir. Bir yıllık süre boyunca yürüme yeteneğindeki azalmanın gözlenmesi, diğer işlevlerdeki azalmanın gözlenmesinden daha kolaydır, bu da atalurenin plaseboya kıyasla etkisinin belirlenmesini kolaylaştırır. Bu sebeple, yürüme yeteneğindeki bir değişiklik çalışmadaki başlıca esastır ya da ölçülecek başlıca faktördür.

Neden minimum yaş yedidir?

Tüm nonsense mutasyon hastalarının ataluren tedavisi için aday olabileceğini düşünsek de, atalurenin 48 hafta boyunca yürüme yeteneği üzerindeki iyileştirme ya da devam ettirme etkisinin plaseboya kıyasla ortaya konabilmesi için en az 7 yaşındaki hastalara odaklanması gerekmektedir. Bu yaş, bozukluğun gidişatını inceleyen, DMD hastası erkek çocukların yürüme yeteneğinin genelde 7 yaş civarında iyileştiğini ortaya koyan ve yakın zamanda yayımlanmış hastalığın doğal seyri çalışmalarına bağlı olarak belirlenmiştir.

Çalışmaya katılmaya neler dahildir?

Çalışmaya katılma ve çalışma ilacını test etme ya da alma konusunda düşünmeye başlamadan önce, hastanın ve ebeveyni ya da vasisinin tıp araştırmacıları tarafından çalışma hakkında bilgilendirilmesi gerekmektedir. Bu da, katılma konusundaki isteğin belirtildiği, Bilgilendirilmiş Olur adlı bir belgenin imzalanmasını gerektirir. Bilgilendirilmiş Olur, ailelerin katılımın risklerini ve faydalarını dğerlendirmelereine imkan verecek, çalışmanın son derece ayrıntılı bir açıklamasıdır. Hastalardan aynı zamanda yaşlarına uygun bir dille yazılmış, az ayrıntılı bir çalışma açıklamasını imzalamaları istenebilir. İmzalanan formların her birinin kopyası hastaya ve ailesine verilir.

Onay süreci sonrasında hastanın çalışmaya katılmasının uygun olup olmadığının belirlenmesi için çeşitli taramalar yapılacaktır. Bu tarama prosedürleri genelde tedavinin başlamasından önceki iki haftalık süre içerisinde klinik ziyaretlerinde yapılacaktır. Tarama, potansiyel katılımcının çalışmaya katılma şartlarını karşılayıp karşılamadığını ve çalışma hedeflerine katkıda bulunacak veri katkısından bulunup bulunamayacağını belirleyecektir.

Bu çalışmada ataluren alan katılımcılar, almayan katılımcılarla karşılaştırılacaktır. Katılımcılar, her birinde 110 hasta olacak şekilde 2 gruba ayrılacaklardır.  Kullanılan ilaç ya da plasebo miktarı, kilogram cinsinden vücut ağırlığına göre belirlenir (1 kilogram 2,2 pounda eşittir):

  • 1. grup sabah 10 mg/kg, öğlen 10 mg/kg, akşam 20 mg/kg dozlarında ataluren alacaktır.
  • 2. grup sabah 10 mg/kg, 10 mg/kg ve akşam 20 mg/kg plasebo (görüntüsü ve tadı atalurenle aynı olan etkisiz ilaç tozu) alacaktır.

İlaç ya da plasebo, hafif bir vanilya aroması olan granüller şeklinde paket içerisinde verilecektir. Su, süt ya da yarı katı gıdalarla karıştırılabilir. 

48 haftalık tedavi süresi boyunca 8 haftada bir klinik ziyaret gerekecektir. Bu ziyaretlerde katılımcılar 6 dakikalık yürüme testini yapacak, başka testler ve değerlendirmelere tabi olacak ve kendilerine yaşam kaliteleri ile günlük yaşamlarındaki faaliyetleri ile ilgili değişiklikler sorulacaktır. 48 haftanın sonunda, atalurenin ticari olarak satılmadığı ülkelerde çalışmayı tamamlayan katılımcıların ataluren alacağı bir ek çalışmaya girme fırsatına sahip olması beklenmektedir. Bir katılımcı ek çalışmaya katılmak istemezse ya da çalışmayı erken sonlandırırsa, katılımcının genel sağlık durumunun belgelenmesi için ilacı ya da plaseboyu almayı bırakmasından 6 hafta sonra kısa süreli bir takip ziyareti yapılacaktır.

Faz III çalışması nerede gerçekleştirilecek ve ne kadar süreyle hasta kabul ediyor olacak?

Planlanan çalışma yerleri şu ülkelerde olacaktır: Avustralya, Belçika, Brezilya, Kanada, Şili, Çek Cumhuriyeti, İngiltere, Fransa, Almanya, İsrail, İtalya, Polonya, Güney Kore, İspanya, İsveç, İsviçre, Türkiye ve Amerika Birleşik Devletleri. Tüm bu yerler www.clinicaltrials.gov adresinde NCT01826487 kapsamında ve www.ptcbio.com/ataluren_dmd_trial sites adresinde duyurulacaktır. Araştırmada gerekli katılımcı sayısına ulaşılana kadar yeni hastalar kayıt edilmeye devam edilecektir.  Kayıt sürecinin 2014 ortasına kadar tamamlanacağı tahim edilmektedir. Hastalar çalışmaya ne kadar erken katılım sağlanırsa, çalışma da o kadar hızlı tamamlanır ve sonuçlara da o kadar çabuk ulaşılır.  

Bir hasta Faz III çalışmasına nasıl kayıt olabilir?

Her bir tesis, hasta kaydı yapacak şekilde açıldığında tesislere ilişkin iletişim bilgileri www.clinicaltrials.gov adresinde NCT01826487 kapsamında ve www.ptcbio.com/ataluren_dmd_trial

adresinde listelenecektir. Aileler çalışmaya katılma konusundaki soruları için direkt olarak tesise ulaşabilirler.

Çalışmaya katılmak ücretli midir?

İlacın tutarının yanı sıra tüm fiziksel muayeneler, taramalar, laboratuvar testleri ve diğer testler PTC Therapeutics tarafından karşılanacaktır. Klinik ziyaretleri için söz konusu olacak seyahat, yemek ve konaklamaya ilişkin makul masraflar, çalışma tesisinde açıklanacak olan kısıtlamalar çerçevesinde karşılanacaktır.

Ataluren diğer ülkelerden satın alınabilir mi?

Hayır. Ataluren, dünyanın hiçbir yerinde satışı henüz onaylanmamış olan bir araştırma ilacıdır ve bir hasta tarafından yasal olarak satın alınamaz. Atalurenin güvenlik ve saflık açısından düzenleyici gerekliliklerini karşılayan ve insanlarda kullanıma uygun olan tek biçimi PTC Therapeutics tarafından imal edilmektedir. 

PTC'ye Avrupa'da koşullu onay verildiyse, hastalar çalışmaya katılmak yerine neden sadece ilacı satın almıyorlar?

Faz III çalışmasının tamamlanması, atalurenin AB ve ABD'de tam onay alması açısından büyük önem taşımaktadır, bu aynı zamanda diğer ülkelerde de onay alma ihtimalini güçlendirecektir. AB'de koşullu onay alınması durumu henüz kesin değildir, onaydan sonra bile atalurene erişim her bir ülkede o ülkeye özel süreçlerden ötürü birkaç ay alabilir.